2020年，一場始料未及的新冠疫情在全球瘋狂肆虐。據美國約翰斯·霍普金斯大學疫情實時監(jiān)測系統(tǒng)，截至美東時間7月23日13時，全球累計新冠病毒感染病例15337672例，累計死亡病例626471例。
引起此次新冠肺炎疫情的元兇——新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)，從其命名就可以看出，它與2003年引起嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥的冠狀病毒 (SARS-CoV) 同屬冠狀病毒大家族。根據研究，兩種病毒具有許多相似特性，比如感染途徑，它們喜歡從細胞的同一個地方破門而入，其中一把“被撬開的門鎖”就是細胞受體——血管緊張素轉化酶2 (ACE2)。
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ACE2是什么？
血管緊張素轉換酶 (ACE)2 也稱為ACEH，是2000年發(fā)現的第一個人類血管緊張素轉換酶 (ACE) 同源物。ACE2是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，結構包括一個信號肽、一個跨膜結構域和一個含有HEXXH鋅結合結構域的金屬蛋白酶活性位點，可降解Ang I生成九肽Ang 1-9，降解Ang II生成七肽Ang 1-7[1, 2]。ACE2與Ang II型1型和2型受體有很強的親和力，可以調節(jié)血壓、體液平衡、炎癥、細胞增殖、肥大和纖維化。
ACE2的編碼基因位于X染色體，ACE2最初被認為只在心臟、腎臟和睪丸中表達，后來發(fā)現在肺、大腦和消化道中也廣泛表達。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細胞 (AT2 cells)，少量分布于I型肺泡細胞 (AT1 cells)、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞。同時該基因的器官和細胞的特異性表達提示其可能在調節(jié)心血管和腎臟功能以及生育方面發(fā)揮作用。
ACE2在新冠肺炎里的角色
冠狀病毒在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科 (Coronaviridae) 冠狀病毒屬 (Coronavirus)。冠狀病毒屬的病毒是具包膜 (envelope) 的正鏈單股RNA病毒，直徑約80-120 nm，其遺傳物質是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動物。冠狀病毒有包膜，包膜上存在棘突，在電子顯微鏡下看起來很像皇冠，病毒的名字也由此而來。SARS-CoV-2棘突的Spike蛋白 (S蛋白) 與細胞表面的ACE2受體結合，從而入侵細胞。簡單來說，是S蛋白“劫持”了原本用于控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。研究表明，SARS-CoV-2的S蛋白結合人ACE2受體時，親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白[3]，也就是說，相比SARS-CoV，新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應手。這或許也是“新冠病毒傳染性比SARS強”的一個科學佐證。
2020年3月27日，西湖大學周強團隊在《Science》上發(fā)表了冷凍電鏡解析的新冠病毒受體ACE2全長結構，并榮登雜志封面。當SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的PD結構域 (peptidase domain，肽酶結構域) 結合后，ACE2就被SARS-CoV-2成功“綁架”，只能乖乖打開門，讓病毒進入細胞[4]。ACE2全長結構的解析，為后續(xù)疫苗和抗病毒藥物的研發(fā)，提供了重要的結構生物學支持。就像看清楚了鎖孔，配鑰匙就會簡單許多。
ACE2與其他疾病
ACE2與腎臟疾病
腎臟損傷很大程度上是通過Ang II介導的，有研究表明ACE2基因敲除會導致糖尿病小鼠的血壓升高、腎小球損傷和腎纖維化，外源人重組ACE2可以通過減少白蛋白排泄的增加，減緩糖尿病腎病 (DKD) 的進展。
ACE2與心血管疾病
ACE2在心肌細胞、心肌成纖維細胞和冠狀動脈內皮細胞中廣泛表達。RAS系統(tǒng)調節(jié)體液、血壓平衡并維持血管張力，而ACE2是RAS系統(tǒng)中重要的調節(jié)蛋白，RAS過度激活（血管收縮增加）或者耗盡（血管舒張減少）會導致血管功能障礙，而血管功能障礙是動脈粥樣硬化和心血管疾病 (CVD) 的主要原因。
ACE2與糖尿病
RAS系統(tǒng)和利尿肽 (natriuretic peptide, NPS) 系統(tǒng)是糖尿病性心肌病 (DCM) 發(fā)生和發(fā)展的罪魁禍首，中性溶酶抑制劑可以通過增加NPS的水平來提高RAS阻滯劑（這里包括血管緊張素阻滯劑ARB和ACE抑制劑）來發(fā)揮保護心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受體途徑的激活與炎癥、氧化應激、纖維化和胰島素抵抗等過程相關。
ACE2與中樞神經系統(tǒng)
ACE2主要在胃腸道、心臟、腎臟、肺和睪丸中表達，在大腦中也發(fā)現了較低水平的ACE2表達。研究發(fā)現，在轉基因小鼠模型中，對全腦或者下丘腦中ACE2過表達或者敲除/敲低的研究，有助于揭示ACE2在中樞神經系統(tǒng)中的主要功能，可以觀察到ACE2在血液、心臟、壓力反應、焦慮、認知、腦損傷和神經發(fā)生中有著明顯的調控作用，因此ACE2的激活成了多種神經系統(tǒng)疾病的治療靶標。中年高血壓和腦血管功能障礙與以后罹患老年癡呆癥（包括阿爾茨海默癥，AD）的風險增加有關。ACE2的增強可預防和逆轉AD臨床前模型中與淀粉樣蛋白有關的海馬病理學改變和認知障礙。
從組織表達情況以及以上各項研究的結果來看，ACE2在機體的分布是非常廣泛的，作為RAS系統(tǒng)的重要調控分子，ACE2參與口腔鱗癌的發(fā)展，在口腔粘膜上皮中表達；參與了慢性膽道纖維化的進程，以及甲狀腺癌的過程；在胃腸道中的表達，影響了病毒在胃腸道的擴散；由于ACE2定位于X染色體上，在睪丸中高表達，如果缺失ACE2對男性生殖系統(tǒng)功能影響非常大，因此對于SARS-CoV-2感染的男性康復者，需要進行生殖功能的檢測。這一系列研究說明，ACE2的功能非常強大，在生物醫(yī)學領域也有著深度挖掘的價值。
[1].UltraRapid Communication A Novel Angiotensin-Converting Enzyme – Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9.
[2].Patel, V.B., et al., Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016. 118(8): p. 1313-26.
[3]. Daniel W, Wang Nian-shuang, Kizzmekia SC, et al. Cryo-EM structure of the 2019- nCoV spike in the prefusion conformation[J/OL]. Bio-Rxiv,(2020-02-15) [2020-03-16 ].
[4]. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou, Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1, bioRxiv 2020.02.17.951848
